"La" chimiothérapie

 
 

La chimiothérapie correspond à l ' utilisation de médicaments pour traiter les maladies tumorales, que celles- ci soit ‘solides' – ce qu'on appelle les cancers- ou ‘liquides – notamment les leucémies et les lymphomes. La chimiothérapie est très souvent employée, voire de plus en plus, en complément des autres thérapeutiques anticancéreuses, au premier rang desquels, la chirurgie mais aussi la radiothérapie, l'hormonothérapie et les nouvelles thérapies ciblées. Les médecins habilités à prescrire ‘la' chimiothérapie sont les oncologues médicaux, les onco-radiothérapeutes et certains spécialistes d'organe exclusivement dans leur domaine de compétence (gastro-entérologies, pneumologues, neurologues, dermatologues pour les principaux). Une chimiothérapie peut être effectuée chez les adultes comme chez les enfants.

 
     
 
Le Parcours du patient en chimiothérapie
 
     
 
DIAGNOSTIC BILAN TRAITEMENT SUIVI
 
     
   
     
 
Les premiers médicaments de chimiothérapies sont apparus à la fin des années 50, puis les classes pharmacologiques ont été de plus en plus nombreuses aboutissant à la mise à disposition à ce jour de plus d'une cinquantaine de molécules. Leur développement est très long et passe par de nombreuses phases de développement. Les étapes qui amènent à l'obtention de l'AMM sont complexes, de plus en plus complexes, encadrées par les autorités sanitaires de notre pays, Ministère de la Santé, Ministère de la Recherche, Agence Française de Sécurité Sanitaire des Produits de Santé, Centres de Pharmaco-Vigilance, Agence de Veille Sanitaire. Cet encadrement est nécessaire car il est le seul garant d'un développement sécurisé de nos futurs médicaments. Lorsque ces médicaments sont en phase de développement, ils sont proposés à nos patients après accord des Comités de Protection des Personnes (anciennement CCPPRB, Comité Consultatif de Protection des Personnes se prêtant à la Recherche Biomédicale), consentement éclairé et accord écrit de nos patients et sous couvert de confidentialité enfin (la Commission Nationale Informatique et Liberté veille…).

Le ‘Phase I' est la première étape dont le but principal est la recherche de la Dose Maximale Tolérée, ou dose au-delà de laquelle il est impossible d'aller sans faire courir aux patients des risques inconsidérés et inacceptables. Cette étape est longue, elle doit se faire dans peu de centres qui sont agréés, sur des populations de malades pour lesquelles les ressources thérapeutiques sont inexistantes de novo ou de facto … autant de schémas d'administration différents par la dose, le timing d'administration, la voie d'administration,... autant de phases I. Une fois les pistes d'efficacité évoquées, le produit qui ne porte toujours qu'un nom de code, passe en ‘phase II'. Il est alors testé à des moments variables de l'histoire de la maladie, soit en première intention soit au-delà. Le but de la phase II est clairement de rechercher les cibles d'efficacité tout en gardant un œil vigilant sur la tolérance et les toxicités. Les phases II vont ainsi permettre de dégager des populations pour lesquelles la drogue doit être poussée vers l'obtention de l'AMM. La phase III se profile alors, permettant de comparer les traitements ‘anciens' réputés être les plus actifs à la nouvelle drogue, ou la nouvelle drogue face à un placebo dans le cadre d'études menées en double aveugle (ni le patient ni le médecin ne savent ce qui se cache dans la perfusion ou le comprimé). La phase III sera alors le socle permettant l'obtention de l'AMM. A chacune de ces étapes, des comités de vigilance veillent à garantir la sécurité des protocoles ( safety ), cependant que des comités d'évaluation de la réponse veillent à dépister le temps T où l'on constatera l'émergence de l'efficacité ( efficacy ). Toutes ces longues phases de développement se font grâce aux équipes de cancérologues cliniciens et / ou biologistes qui vont inclure les malades dans les études, suivre les longs process d'administration des drogues, surveiller les malades, pister les toxicités et les réponses au traitement, évaluer les liens entre les caractéristiques biologiques des tumeurs et l'efficacité observée, établir des programmes de développement ultérieurs, procéder aux études pharmaco-cinétiques, colliger les résultats afin de les présenter aux cours de congrès internationaux…

Les médicaments de chimiothérapie agissent en détruisant les cellules cancéreuses. On parle d ' effet cytotoxique. En fait, ces médicaments tuent les cellules qui se trouvent en cours de multiplication, ou bloquent leur prolifération en ayant pour cible principale l'ADN et tout le système qui aboutit à la division cellulaire.
 
     
 
 
     
 
Exemples de mode d'action des molécules de chimiothérapie
 
     
 
 
     
 
En métaphase, la polymérisation des dimères de tubuline entraîne la formation et la croissance des microtubules ( X= inhibition par les alcaloïdes de la pervenche)
Lors de l'anaphase, les chromosomes se séparent. Les microtubules raccourcissent par dépolymérisation. (X = inhibition par les taxanes).


Les molécules de chimiothérapie ne ciblent pas uniquement les cellules tumorales mais aussi les cellules saines, d'où les dommages collatéraux quasi-inéluctables : chute des cheveux (alopécie), les aphtes (mucites), les toxicités sur les globules rouges et blancs et les plaquettes…même si ces toxicités ne sont pas obligatoires et peuvent pour beaucoup être prévenues ou atténuées.

La chimiothérapie adjuvante est délivrée au décours d'un acte chirurgical complet dans le but de diminuer le risque de rechute. Sa durée est généralement de 4 à 6 mois. La chimiothérapie néo-adjuvante est délivrée avant la chirurgie dans le but de rendre opérable une maladie qui ne l'est pas, ou de préserver un organe là où une ablation serait nécessaire. Elle offre aussi l'avantage de ‘tester' la chimio-sensibilité sur une maladie tumorale en place et pourra être suivie d'une chimiothérapie adjuvante une fois la maladie opérées. La chimiothérapie en phase métastatique peut être envisagée sous un angle curateur ou palliatif.
 
     
 
Le Timing de la chimiothérapie
(CT)
 
     
   
     
 
Les molécules de chimiothérapies peuvent être délivrées par voie – intraveineuse, cas le plus fréquent, mais aussi par voie intramusculaire ou orale. Toutes les voies offrent la même efficacité pourvu que la dose et le rythme d'administration soient respectés. Ceci est très important et votre oncologue insistera toujours sur ce point. La durée des traitements est variable, de 1 à cycle à plusieurs cycles en fonction de votre maladie, des facteurs pronostiques de celle-ci et du moment auquel vous être traité(e)s. Un cycle peu être établi sur une durée d'une demi-journée, d'une journée ou de plusieurs journées consécutives et les perfusions être faites sur des durées variables, de moins d'une heure à 12 heures. Autour de la molécule viendront s'adjoindre des perfusions à fin d'hydratation, des corticoïdes et autres prémédications anti-allergiques, des anti-émétiques, du fer…

Plusieurs molécules sont souvent associées pour diminuer le risque de résistance, car c'est là notre principal souci, source d'échec potentiel du traitement.
 
     
 
Les mécanismes de résistance à la chimiothérapie
 
     
 
 
     
 
La chimiothérapie peut être associée à des thérapies ciblées ou à une irradiation, c'est ce que l'on appelle les associations radio-chimiothérapies. Dans ce cas, les doses de chimiothérapies sont beaucoup moins fortes car la chimiothérapie intervient en tant que radio-sensibilisant pour augmenter l'effet des rayons sans en augmenter la dose totale.

Le développement des futurs médicaments a un prix réel et incompressible et l'importance croissante de ces coûts permet aux laboratoires de l'industrie pharmaceutique d'investir en R&D (recherche et développement) environ 15% des gains issus des ventes des médicaments. Ces coûts de développement s'expliquent par la difficulté de mener à terme les études qui conduisent au Saint-Graal, l'AMM ou Autorisation de Mise sur le Marché. Sur 25 médicaments qui obtiennent l'AMM chaque année, 5 sont de type anti-cancéreux. On estime que le coût de développement d'un médicament anti-cancéreux entre le temps T0, initiation des études, et le moment de l'obtention d'une AMM (soit une période de 8 à 15 ans), est de 1.3 milliards d'euros (contre 100 millions il y a 30 ans) et que sur 10 000 molécules à l'étude, seules 10 seront retenues pour les essais cliniques et 1 seule arrivera au terme des phases de développement et à l'AMM. Les échecs seront le fait de l'inefficacité et/où de toxicités des drogues (terme impropre issu du mot anglais ‘drug' mais très souvent utilisé dans le jargon cancérologique) inacceptables pour nos malades, ces dernières pouvant d'ailleurs être constatées alors même que certains médicaments ont déjà été utilisés dans la vraie vie…
 
     
 
Schéma simplifié de la description d'un protocole de chimiothérapie
 
     
 
 
     
     
       
maj : 12/03/2010
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